Metformina e riprogrammazione metabolica delle cellule immunitarie

Metformina e riprogrammazione metabolica delle cellule immunitarie

Infatti, sebbene eseguito utilizzando concentrazioni sovraterapeutiche, il trattamento ex vivo di PBMC da donatori sani con metformina induce l'inibizione di mTORC1 e la riprogrammazione metabolica delle cellule immunitarie, portando a una diminuzione della produzione di citochine pro-infiammatorie e a un aumento dell'attività di fagocitosi in risposta alla stimolazione con M. tuberculosis lisato.

Inoltre, le PBMC di donatori sani trattati con metformina mostrano una maggiore attivazione dell'AMPK, una sottoregolazione dei geni con prodotti proteici coinvolti nella risposta all'interferone di tipo 1 e un'alterazione della composizione cellulare, con uno spostamento delle cellule mieloidi dai monociti classici a quelli non classici.

Sul lato adattativo della risposta immunitaria, il trattamento con metformina ha ampliato una popolazione di cellule T CD8+CXCR3+ simili alla memoria nella milza e nei polmoni e ha migliorato l'immunogenicità e l'efficacia protettiva contro la sfida di M. tuberculosis nei topi vaccinati con Bacillus Calmette-Guérin.

Osservata anche in individui sani e pazienti con diabete di tipo 2 trattati con metformina, questo sottogruppo di cellule T CD8+ indotte da metformina ha caratteristiche di riprogrammazione metabolica, come l'aumento dell'OXPHOS mitocondriale e dell'ossidazione degli acidi grassi, la capacità di sopravvivenza e le proprietà antimicobatteriche.

Collettivamente, questi risultati potrebbero supportare l'uso della metformina come nuova opzione terapeutica per i pazienti affetti da tubercolosi e/o come farmaco aggiuntivo al vaccino contro la tubercolosi. 

Metformina e Cancro

È stato anche riportato che la metformina promuove l'immunità antitumorale attraverso la modulazione del microambiente immunitario del tumore, in particolare aumentando i livelli di cellule T citotossiche CD8+ infiltranti il tumore e diminuendo i livelli di macrofagi CD163+ che promuovono il tumore nel carcinoma esofageo a cellule squamose umano182.

A livello molecolare, la metformina innesca l'attivazione di AMPK e l'inattivazione di STAT3, portando a un'alterata produzione delle citochine effettrici TNF (aumento) e IL-10 (diminuzione) da parte delle cellule immunitarie.

Il trattamento con metformina ha anche aumentato l'infiltrazione di cellule natural killer e la citotossicità nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo nei pazienti, promuovendo il rilascio di perforina secondario a una sottoregolazione di CXCL1 indipendente da AMPK e mediata da mTORC1-STAT1. 

Infine, il trattamento con metformina salva la compromissione associata a NASH nella risposta delle cellule T CD8+ alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario PD1-PDL1 per il carcinoma epatocellulare avanzato184. Meccanicisticamente, la metformina induce la riprogrammazione metabolica delle cellule T CD8+ epatiche, portando ad un aumento della motilità di queste cellule infiltranti il tumore e a una migliore efficacia della terapia anticorpale anti-PD1 contro i tumori del fegato in modelli murini di NASH e carcinoma epatocellulare.  

È stato suggerito di potenziare la terapia anti-PD1 con microparticelle derivate da macrofagi caricate con metformina che prendono di mira i macrofagi associati al tumore M2-like per ripristinare lo stato di polarizzazione di queste cellule verso un fenotipo antitumorale simile a M11.

È interessante notare che questo approccio mirato ai macrofagi provoca il rimodellamento del microambiente immunitario del tumore. Questo rimodellamento aumenta il reclutamento delle cellule T CD8+, diminuisce l'infiltrazione sia delle cellule soppressori mieloidi immunosoppressive che delle cellule T regolatorie e migliora la penetrazione tumorale e l'attività antitumorale dell'anticorpo anti-PD11.