MEDICINA RIGENERATIVA - METODO RIGENERA
Il tessuto adiposo è un organo endocrino che produce e rilascia diverse sostanze biologicamente attive, chiamate adipochine o adipocitochine, che influenzano il metabolismo, la fisiologia e il comportamento di vari organi e sistemi. Tra le principali adipochine si annoverano la leptina, l'adiponectina, il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), l'interleuchina-6 (IL-6), la resistina e la visfatina. Queste molecole hanno effetti diversi e talvolta contrastanti sull'appetito, sul consumo energetico, sull'insulino-sensibilità, sull'infiammazione, sull'omeostasi del glucosio e dei lipidi, sulla pressione arteriosa, sulla coagulazione e sull'angiogenesi. Il tessuto adiposo è quindi coinvolto nella regolazione di numerosi processi fisiopatologici, tra cui l'obesità, il diabete mellito di tipo 2, la sindrome metabolica, le malattie cardiovascolari e il cancro. Analizzeremo la struttura dell'organo adiposo e la regolazione fisiologica dell'accumulo di grasso In istologia vengono riconosciuti 3 tipi di cellule adipose: · gli adipociti bianchi · gli adipociti bruni · gli adipociti beige Alcuni depositi sono tipicamente · più ricchi di adipociti bianchi (il deposito periviscerale) · altri presentano più adipociti bruni (il deposito nella regione interscapolare) Trans-differenziazione fisiologica dell’organo adiposo In caso di necessità termogenetica gli adipociti bianchi si convertono in adipociti bruni (freddo o stimolo farmacologico adrenergico). in caso di necessità di accumulare energia sotto forma di trigliceridi gli adipociti bruni si convertono in adipociti bianchi (obesità). tessuto adiposo beige Similmente a quelle brune, la loro attività è stimolata dal freddo, dalla stimolazione simpatica. La differenza principale tra i due tipi di tessuto adiposo (bruno e beige) risiede nel fatto che il bruno è ricco di UCP-1 già in condizioni basali, mentre il secondo si arricchisce di questa proteina soltanto in risposta a determinati stimoli. I depositi di grasso beige sono sviluppati in WAT in risposta a vari attivatori, inclusi i regolatori trascrizionali, gli ormoni e l'esposizione al freddo (PRDM16, irisin, FGF21, cold esposizione (attivatori del recettore β-adrenergico). Quando l'apporto energetico supera il dispendio energetico, l'energia in eccesso può essere immagazzinata nelle cellule adipose beige sotto forma di lipidi e le cellule adipose beige assumono una morfologia più “bianca”. Molti stimoli, tra cui: · il freddo, · la stimolazione simpatica, · i tiazolidinedioni (TZD) · e gli ormoni (inclusa l'irisina polipeptidica indotta dall'esercizio identificata di recente), possono attivare le cellule adipose beige e provocare una maggiore dissipazione di energia
La relativa presenza dei diversi citotipi dipende da diversi fattori: genetici sesso età condizioni ambientali e condizioni nutrizionali
Adipociti bruni Il nucleo si trova centralmente, mentre il resto della cellula è occupata da piccoli vacuoli lipidici e mitocondri. Gli acidi grassi, invece che essere messi in circolo per fornire energia ad altri tessuti, sono ossidati dai mitocondri La cellula è particolarmente innervata e vascolarizzata •l'innervazione regola l'attività termogenica •la vascolarizzazione permette di diffondere velocemente il calore in tutto il corpo Funzioni: Cellula metabolicamente attiva, cioè in grado di produrre calore ed è ricca di Mitocondri. Nelle membrane mitocondriali è presente l'UCP1, una proteina detta: disaccoppiante o termogenina, media la conversione dell'energia proveniente dalla metabolismo degli alimenti in calore l'energia viene rilasciata come calore invece di essere catturata come ATP Le diverse isoforme (UCP1, 2 e 3) sono differentemente distribuite nei vari tessuti. · Le UCP2 e le UCP3 sono presenti nel fegato e nel muscolo e sono coinvolte nel metabolismo lipidico · UCP1 è espressa quasi esclusivamente nel "adipocita tipo bruno" IL gradiente (meno protoni all’interno rispetto all’esterno) è fondamentale per la sintesi di ATP. Queste proteine sono dei canali molecolari presenti nella membrana interna mitocondriale, vengono attivate dal rilascio di acidi grassi ed hanno la capacità di dissipare il gradiente protonico a livello della membrana mitocondriale interna bypassando l'ATP sintetasi. Caratteristica peculiare è la presenza dei recettori (β3) sulla membrana cellulare Quando arriva uno stimolo simpatico, grazie soprattutto ai recettori B3-adrenergici, l'attività termogenetica viene attivata •Le terminazioni nervose del sistema nervoso simpatico rilasciano noradrenalina sui recettori beta 3 •Attivazione dell’adenilato ciclasi che catalizza la conversione dell'ATP in c AMP ed AMP •cAMP attiva la protein chinasi A che fosforila la lipasi dei trigliceridi attivandola •La lipasi converte i trigliceridi in acidi grassi liberi, che attivano la termogenina L'attività termogenica di queste cellule incrementa in risposta: •esposizione al freddo esposizione al freddo► attiva la lipolisi ► gli acidi grassi liberati attivano l’UCP1 ► proteina canale capace di aumentare il passaggio passivo di protoni attraverso la membrana mitocondriale interna ► blocca la sintesi di ATP ► energia dissipata sotto forma di calore. Aumento del BAT: •L’esposizione al freddo aumenta rapidamente la produzione di BAT che tende a raccogliersi in regione sovraclaveare, laterocervicale, paravertebrale e mediastinica •Nei pazienti affetti da feocromocitoma (elevate quantità di adrenalina e noradrenalina) considerevoli quantità di BAT, specie nel deposito adiposo perirenale L’espressione dei geni per UCP1 e UCP2 è aumentata: dagli ormoni tiroidei dai glucocorticoidi Il TNFa atrofizza il tessuto adiposo bruno attraverso due meccanismi: •induce apoptosi degli adipociti bruni •riduce l’espressione del recettore b3 adrenergico responsabile della corretta funzionalità del tessuto •All’aumentare dell’obesità il tessuto adiposo bianco e quindi il TNFa aumentano •questo causa atrofia del tessuto adiposo bruno •ridotta spesa energetica •che di nuovo provoca un aumento del tessuto adiposo bianco •circuito autoalimentato che porta all’obesità grave.
• Ciò suggerisce che diverse citochine pro-infiammatorie siano coinvolte in questi meccanismi che riducono globalmente l'espressione del gene UCP-1 e i fenomeni di imbrunimento • I livelli di ormoni sessuali diminuiscono, mentre i livelli di glucocorticoidi rimangono relativamente stabili; questo decremento dei livelli di ormoni gonadotropi nella tarda età adulta e il relativo aumento dell'attività glucocorticoide possono contribuire alla perdita dell'attività BAT con l'invecchiamento • L'invecchiamento è associato a una diminuzione del T3 sierico ed una ridotta conversione del T3 attivo L'imbrunimento osservato del grasso viscerale, da un presunto fenomeno di transdifferenziazione da bianco a marrone, mostra che esercizio fisico è uno stimolo fisiologico per contrastare l'obesità con un reclutamento di adipociti bruni regolato dal sistema adrenergico (Beta3) Molti dei segnali originati in periferia sembrano agire indipendentemente dal SNS, ma ci sono anche esempi in cui questi segnali sono additivi o complementari ad azioni centrali o periferiche che sensibilizzano il BAT all'attività del SNS.
Irisina la proteina PGC1-a è correlata all’esercizio fisico ed è coinvolta nella regolazione dell’espressione di altre proteine. Sono state individuate cinque proteine controllate dalla PGC1-a E una di queste, la FNDC5 (secreta sotto forma di un ormone chiamato irisina) è responsabile della trasformazione del tessuto adiposo bianco in bruno
La FNDC5/irisina è un sistema molecolare coinvolto in diversi processi fisiologici e patologici.
L'irisina è un peptide circolante che deriva dalla proteolisi della proteina di membrana FNDC5, principalmente espressa dalle fibre muscolari sotto il controllo del fattore di trascrizione PGC1α durante l'esercizio fisico.
L'irisina ha effetti benefici sulla salute, tra cui la stimolazione del metabolismo, la conversione del tessuto adiposo bianco in bruno, la modulazione dell'infiammazione e la protezione neuronale. In particolare, l'irisina è stata rilevata nei neuroni dell'ippocampo e nel liquido cerebrospinale, suggerendo un ruolo nel funzionamento del sistema nervoso centrale.
Alcuni studi hanno evidenziato una possibile correlazione tra l'irisina e le malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer e il Parkinson, ma i meccanismi coinvolti non sono ancora del tutto chiariti. Inoltre, l'irisina potrebbe influenzare la salute delle ossa, agendo sull'osso corticale e aumentandone la massa, la struttura e la resistenza. L'irisina è codificata dal gene FNDC5, che presenta diversi polimorfismi che possono alterare l'espressione o la funzione dell'ormone. Alcuni di questi polimorfismi sono stati associati a condizioni metaboliche come il diabete e la steatosi epatica. Pertanto, lo studio del sistema FNDC5/irisina potrebbe fornire nuove prospettive per la comprensione e il trattamento di diverse patologie umane.
Durante il digiuno proteico (chetosi) aumenta l’innervazione adrenergica del tessuto adiposo che induce al dimagrimento. Durante il digiuno proteico, il metabolismo dell'organismo subisce delle modifiche per adattarsi alla ridotta disponibilità di glucosio. In particolare, il fegato aumenta la produzione di corpi chetonici, che sono molecole derivate dalla beta-ossidazione degli acidi grassi.
Digiuno Proteico Chetosico e Dimagrimento
Questi corpi chetonici possono essere utilizzati come fonte energetica da vari tessuti, tra cui il cervello, che normalmente dipende dal glucosio. Inoltre, i corpi chetonici hanno un effetto stimolante sull'innervazione adrenergica del tessuto adiposo bruno, che è un tipo di grasso specializzato nella termogenesi. In definitiva quindi, i chetoni possano aumentare la termogenesi, cioè la spesa energetica a riposo, favorendo così la perdita di peso. L'innervazione adrenergica favorisce il rilascio di noradrenalina, che a sua volta attiva i recettori beta-adrenergici sulle cellule adipose brune. Questi recettori inducono l'espressione di una proteina chiamata UCP1 (uncoupling protein 1), che dissipa il gradiente protonico generato dalla catena respiratoria mitocondriale sotto forma di calore. In questo modo, il tessuto adiposo bruno contribuisce a mantenere la temperatura corporea e a compensare la ridotta disponibilità di energia durante il digiuno proteico.