1. Introduzione e contesto del Nobel
Il Premio Nobel per la Medicina 2025 è stato assegnato a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi “for their discoveries concerning peripheral immune tolerance”.
Le loro ricerche hanno definito un principio cardine della fisiologia immunitaria: l’esistenza di cellule T regolatorie (T-regs) controllate dal gene FOXP3, che preservano l’integrità dell’organismo impedendo l’autoimmunità.
(Reuters;
AP News)
In chiave di Medicina dei Sistemi, questa scoperta rappresenta un caso emblematico di omeostasi adattiva multi-livello, dove interagiscono reti genetiche, epigenetiche, metaboliche e cellulari.
2. Percorso storico e motivazione scientifica
| Anno | Scoperta | Implicazioni |
|---|---|---|
| 1995 – Sakaguchi | Identificazione sperimentale delle T-regs CD4⁺CD25⁺ nel topo | Prime prove che il sistema immunitario possiede meccanismi attivi di auto-controllo |
| 2001 – Brunkow & Ramsdell | Mutazione in FOXP3 (topo scurfy) e sindrome IPEX umana | Collegamento diretto tra difetto genetico e autoimmunità sistemica |
| 2003 – Sakaguchi et al. | FOXP3 come master regulator della differenziazione T-reg | Nascita del paradigma della “tolleranza periferica” |
Fonti primarie:
Regulatory T Cells and Foxp3 (PMC3077798)
Regulatory T Cells and Immune Tolerance – S. Sakaguchi, Cell (2008) (PDF)
Transcriptional and epigenetic basis of Treg cell development and function – Nature Cell Research (2020) (Nature)
3. Architettura molecolare della tolleranza
3.1 FOXP3 come nodo centrale
Il fattore di trascrizione FOXP3 controlla oltre 700 geni legati al metabolismo e alla regolazione immunitaria.
Determina la trascrizione di IL2RA, CTLA4, IKZF2 e reprime IL-2.
La demetilazione della regione TSDR garantisce stabilità epigenetica a lungo termine (Nature 2020).
Mutazioni loss-of-function → autoimmunità fatale (IPEX).
3.2 Epigenetica e memoria
Le T-regs mantengono la propria identità tramite super-enhancer FOXP3-dipendenti, cromatina aperta e network metabolici che favoriscono ossidazione lipidica e consumo di lattato per sostenere la soppressione.
3.3 Metabolismo immunitario
Le T-regs operano in modalità metabolica opposta rispetto alle cellule effettrici:
| Via | T-reg | Effector T |
|---|---|---|
| Glicolisi | bassa | alta |
| β-ossidazione | alta | bassa |
| Consumo O₂ | stabile | oscillante |
| NAD⁺/NADH ratio | elevato | variabile |
Fonti:
FOXP3⁺ Regulatory T Cells and their Functional Regulation (PMC4579651)
Generation and Function of Induced T Regulatory Cells (Frontiers Immunology 2013)
Single-cell suppression profiling of human T-regs (Nature Communications 2025, link)
4. Dinamiche di rete in Medicina dei Sistemi
La tolleranza periferica può essere modellata come rete di retroazione negativa multilivello:
Input antigenico→Teff↑⇒Treg↑⇒Teff↓\text{Input antigenico} \rightarrow T_\text{eff} \uparrow \Rightarrow T_\text{reg} \uparrow \Rightarrow T_\text{eff} \downarrowInput antigenico→Teff↑⇒Treg↑⇒Teff↓
Il sistema converge a un equilibrio stabile finché la comunicazione tra livelli (citochine, metabolismo, segnalazione epigenetica) resta intatta.
Quando il feedback loop FOXP3–IL-2–TGF-β si rompe, emergono stati patologici (autoimmunità, infiammazione cronica, tumori).
5. Integrazione con Medicina dei Sistemi e metabolismo clinico
| Livello | Descrizione | Esempi patologici |
|---|---|---|
| Molecolare | Gene FOXP3, enhancer CNS1/2, epigenetica TSDR | Mutazioni FOXP3, ipometilazione anomala |
| Cellulare | Reti T-reg/T-eff / APC | Lupus, diabete tipo 1 |
| Metabolico | Disaccoppiamento glicolisi ↔ β-ossidazione | Sclerosi multipla, obesità infiammatoria |
| Sistemico | Omeostasi immuno-endocrina e microbiota | Malattie croniche multi-organo |
6. Implicazioni terapeutiche
Autoimmunità → espansione selettiva di T-regs antigen-specifiche.
Trapianti → induzione di T-regs tollerogeniche per ridurre immunosoppressione farmacologica.
Oncologia → inibizione locale delle T-regs per potenziare la risposta antitumorale.
Malattie metaboliche → uso di nutrienti e cofattori (es. vitamina C, acidi grassi a catena corta) per sostenere l’epigenetica FOXP3-dipendente.
7. Criticità
Plasticità elevata: le iT-regs possono perdere FOXP3 in ambiente infiammatorio.
Rischio di eccessiva immunosoppressione.
Differenze specie-specifiche (topo ↔ uomo).
8. Conclusioni
Le scoperte premiate con il Nobel 2025 rivelano come il sistema immunitario non sia un meccanismo binario difesa/attacco, ma un ecosistema autoregolato fondato su dinamiche metaboliche, genetiche e ambientali.
La Medicina dei Sistemi ne fornisce la cornice teorica: comprendere la tolleranza immunitaria significa comprendere l’omeostasi dell’intero organismo.
Fonti complete
Regulatory T Cells and Foxp3 – PMC3077798
FOXP3⁺ Regulatory T Cells and their Functional Regulation – PMC4579651
Transcriptional and Epigenetic Basis of Treg Cell Development – Nature Cell Research 2020
Regulatory T Cells and Immune Tolerance – Sakaguchi, Cell 2008
Generation and Function of Induced Regulatory T Cells – Frontiers Immunology 2013
Human FOXP3⁺ Regulatory T Cell Heterogeneity – Immunity 2019
Single Cell Suppression Profiling of Human Regulatory T Cells – Nature Communications 2025
Regulatory T Cells – A Brief History and Perspective – EJI 2008
Identifying Foxp3-Expressing Suppressor T Cells – PNAS 2005