La metilazione del DNA e degli istoni è un processo epigenetico che modifica l'espressione genica senza alterare la sequenza del DNA. Il folato, in particolare, è coinvolto nella metilazione del DNA e degli istoni fornendo il proprio gruppo metile alla cellula per la sintesi del S-adenosil metionina (SAM), l’unica molecola che può donare di metile al DNA perché unico substrato della DNA-metiltransferasi. I Il deficit di folato all’inizio della gravidanza è stato associato ad un aumentato rischio di difetti del tubo neurale, e questo probabilmente è dovuto ad una riprogrammazione aberrante della metilazione del DNA dovuta ad una carenza di folato alimentare. Inoltre, sempre in gravidanza, si è osservato che la carenza di acido folico causa una demetilazione e quindi una derepressione del gene del fattore di crescita 2 insulino-simile (IGF2), generalmente metilato ed inattivo. Questa anormale derepressione influisce sulla programmazione di crescita e di sviluppo intrauterino, con conseguenze negative per la salute anche in età adulta. La supplementazione di acido folico in gravidanza elude questi problemi generando una metilazione del gene IGF2. Anche la colina è un donatore metile e la disponibilità materna di questa molecola è essenziale per la neurogenesi fetale e soprattutto per lo sviluppo dell’ippocampo. In uno studio effettuato su topi gravidi, si è riscontrato che la privazione di colina durante il periodo embrionale causa ipometilazione di uno specifico gene coinvolto nello sviluppo dell’ippocampo, insieme a una maggiore espressione della sua proteina, indicando che la carenza di colina durante il periodo embrionale potrebbe modificare lo stato di metilazione del DNA e quindi alterare lo sviluppo del cervello del feto. In definitiva si è visto che una supplementazione di queste molecole donatrici di gruppi metili nella dieta di madri gravide porta ad un incremento dei livelli di metilazione del DNA con modificazioni fenotipiche che sembrano coincidere con una più bassa suscettibilità a diverse patologie dei nascituri. Alcuni nutrienti, soprattutto di derivazione vegetale, giocano un ruolo importante nella regolazione di molti processi fisiologici e patologici e da anni sono utilizzati nella prevenzione di numerose malattie, incluso il cancro. Queste molecole sembrano esercitare un’azione diretta sugli enzimi in grado di influenzare la metilazione del DNA o l’acetilazione istonica.
L'acetilazione istonica è un altro processo epigenetico che influisce sulla struttura della cromatina e sull'accessibilità dei fattori di trascrizione al DNA.
Le molecole alimentari possono influenzare tutti i meccanismi epigenetici sopra descritti, ma sembra che la metilazione del DNA e degli istoni e l’acetilazione istonica siano i meccanismi più coinvolti. Questa interazione può avvenire attraverso un’azione diretta delle molecole alimentari sugli enzimi che catalizzano i meccanismi epigenetici oppure indirettamente attraverso alterazione della disponibilità di substrati di tali enzimi (Choi e Friso 2010). Alterazione della disponibilità di substrati enzimatici Essendo la metilazione del DNA e degli istoni il principale meccanismo epigenetico attraverso il quale le molecole alimentari modulano l’espressione genica, pare evidente che la disponibilità di gruppi metile sia quindi un parametro critico. Ricordiamo che la metilazione avviene per opera dell’enzima DNA-metiltransferasi che catalizza il passaggio del gruppo metile dalla molecola S-adenosil metionina (SAM) al DNA. Ciò comporta che, affinché questo processo si possa ripetere, ci sia un continua rigenerazione di SAM attraverso una serie di reazioni cicliche in cui sono coinvolti vari enzimi e substrati, che nel complesso prende nome di metabolismo del Carbonio.
La metilazione del DNA consiste nell'aggiunta di un gruppo metile (-CH3) alla base citosina del DNA, generalmente in una regione chiamata isola CpG, dove si trovano molte coppie di basi CG adiacenti. La metilazione del DNA è associata a una riduzione dell'espressione genica, in quanto impedisce il legame dei fattori di trascrizione al promotore del gene o recluta proteine che modificano gli istoni in modo da rendere la cromatina più compatta e inaccessibile.
La metilazione degli istoni consiste nell'aggiunta di un gruppo metile agli amminoacidi lisina o arginina delle code degli istoni, le proteine che avvolgono il DNA per formare i nucleosomi.
La metilazione degli istoni può avere effetti diversi sull'espressione genica a seconda della posizione e del numero di gruppi metile aggiunti. Ad esempio, la metilazione della lisina 4 dell'istone H3 (H3K4me) è associata a una maggiore espressione genica, mentre la metilazione della lisina 9 dell'istone H3 (H3K9me) è associata a una minore espressione genica.
L'acetilazione istonica consiste nell'aggiunta di un gruppo acetile (-COCH3) agli amminoacidi lisina delle code degli istoni. L'acetilazione istonica ha generalmente un effetto positivo sull'espressione genica, in quanto neutralizza la carica positiva degli istoni e riduce l'interazione con il DNA, rendendo la cromatina più rilassata e accessibile ai fattori di trascrizione. Inoltre, l'acetilazione istonica può reclutare proteine che riconoscono i gruppi acetile e che facilitano la trascrizione.
La metilazione del DNA e degli istoni e l'acetilazione istonica sono processi dinamici e reversibili, regolati da enzimi specifici che aggiungono o rimuovono i gruppi metile o acetile. Questi processi sono influenzati da diversi fattori ambientali e nutrizionali e sono coinvolti in vari processi biologici, come lo sviluppo embrionale, la differenziazione cellulare, la risposta allo stress e l'invecchiamento. Anomalie nella metilazione del DNA e degli istoni e nell'acetilazione istonica sono state associate a diverse malattie umane, tra cui il cancro, le malattie neurodegenerative e le malattie metaboliche.
Cofattori della Metilazione
Ci sono diverse molecole alimentari, e tra questi ricordiamo:
Il Folato
l folato è stato ampiamente studiato perché essenziale per la riprogrammazione della metilazione del DNA durante il periodo embrionale precoce.
Colina
Azione diretta sugli enzimi
Alcuni studi dimostrano come questo possa avere un effetto preventivo e inibitorio sullo sviluppo di cancro, se associato alla riattivazione di geni critici pro-apoptotici silenziati nelle cellule tumorali (Meeran et al., 2010; Medina-Franco et al., 2011,Majid et al., 2010, Reuter et al., 2011). Altre molecole alimentari, invece, influenzano l’acetilazione istonica, con chiare conseguenze sulle interazioni tra istoni e DNA, sull’accesso ai fattori di trascrizione e quindi sull’attivazione o disattivazione di geni specifici (Vahid et al., 2015). L’acetilazione, ovvero l’aggiunta di un gruppo acetile ai residui di lisina N-terminale degli istoni, avviene per opera dell’enzima Istone acetiltransferasi e comporta il rilassamento della doppia elica in siti specifici e quindi un aumento dell’espressione dei geni coinvolti. È un processo reversibile e la deacetilazione avviene per opera dell’enzima Istone deacetilasi (Sharma et al., 2010; Vahid et al., 2015). Alcune molecole come: curcumina, resveratrolo, sulforafano e genisteina, già nominati, ma anche: Anche in questo caso alcuni studi dimostrano come queste molecole possano rappresentare potenziali agenti terapeutici il cancro, poiché si è dimostrata la loro capacità di riattivare epigeneticamente dei geni che nelle cellule cancerose sono silenziati, come ad esempio indurre l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi aumentando l’espressione di alcuni geni pro-apoptotici (Choi e Friso 2010). La genisteina agisce sull’enzima DNA-metiltransferasi. ha dimostrato avere anche la capacità di stimolare l’istone acetiltransferasi (HAT) in alcune cellule tumorali, garantendo lo stesso effetto di riattivazione di geni oncosoppressori (Majid et al., 2010) La curcumina e l’epigallocatechina, infine, hanno anche la capacità di inibire l’istone acetiltransferasi (HAT), e quindi inibire l’accesso al DNA in regioni specifiche, ed acquisiscono per questo il duplice effetto di attivatori e disattivatori genici. D’altro canto già da tempo, ad esempio, in India e nel sud-est Asiatico la curcumina è conosciuta per le sue proprietà medicinali, e ciò fa di questa spezia un composto innovativo per lo sviluppo futuro di inibitori terapeutici del cancro (Reuter et al., 2011; Dashwooda et al., 2010)
Genstaina
Curcumina e l’Epigallocatechina
In particolare, la curcumina sembra inibire la HAT del tipo p300/CREB-binding protein (CBP) che è particolarmente attiva nelle cellule in attiva replicazione o elevato metabolismo, tra cui quelle cancerose.
Le molecole alimentari, o la loro carenza alimentare, sono in grado di provocare cambiamenti epigenetici attraverso la modulazione dell’espressione di microRNA con conseguenze sull’attivazione o di disattivazione di geni specifici. Alcuni studi dimostrano come alcune molecole abbiano un impatto sul livello di espressione di microRNA di oncogeni e/o oncosoppressori. Davis e Ross 2008). In particolare alcuni studi (Sun et al., 2008) riportano come la curcumina sia in grado di provocare la up-regolazione di 11 microRNA (e tra questi il miRNA-22 il più up-regolato) e la down-regolazione di altri 18 (il miRNA-199a* su tutti) nelle cellule tumorali pancreatiche umane e come questi risultati siano associati con una inibizione della proliferazione delle cellule tumorali pancreatiche. Inoltre la curcumina sembra indurre la sensibilità delle cellule tumorali pancreatiche ai farmaci anticancro attraverso la modulazione dell’espressione miR-200 e miR-21. Infine, in altri studi la curcumina ha dimostrato di poter promuovere l’apoptosi in cellule dell’adenocarcinoma del polmone e del seno, attraverso pathway specifici di microRNA che prevedono la down-regolazione rispettivamente di miR-186a*e miR-16 (Zhang et al., 2010). Altre molecole come i sulforafani, la quercitina e la catechina sembrano inibire lo sviluppo del cancro al pancreas attraverso l’induzione del miRNA let-7 (Appari et al., 2014). Studi su popolazioni umane hanno dimostrato che anche una carenza alimentare di folati causa un’alterazione nell’espressione di microRNA e in particolare una over-espressione di miR-222 isolati da sangue periferico e che questo può essere collegato con lo sviluppo di alcuni tumori. In cellule linfoblastoidi in vitro, infatti, l’overespressione di miR-222 è collegata con la proliferazione cellulare e, anche in vivo, uno studio effettuato su individui con carcinoma della testa e del collo ha rivelato che nei soggetti con il più basso intake alimentare di folato l’espressione di miR-ha-222 era significativamente aumentata rispetto ai soggetti con il più alto intake (Marsit et al., 2006; Davis e Ross, 2008).
Modulazione dell’espressione di microRNA
La curcuma e la ginesteina, ad esempio, sembra abbiano un ruolo nella riduzione della carcinogenesi della mammella e del pancreas attraverso l’espressione di specifici microRNA che hanno come target alcuni geni oncogeni o attraverso la down-regolazione di microRNA che i cui target sono geni oncorepressori (
Accanto ai suddetti esempi di molecole alimentari che si sono dimostrate avere un effetto epigenetico “protettore” per il nostro organismo, ce ne sono altre, come ad esempio l’alcool, che invece sono associate all’insorgenza di diverse patologie. L’assunzione alimentare cronica di alcool, infatti, può avere effetti epigenetici sul nostro organismo sia a livello della metilazione e acetilazione degli istoni, sia a livello della metilazione del DNA e sia a livello della modulazione di microRNA. Per fare qualche esempio, secondo uno studio del 2008 (Tang et al., 2008) nell’uomo . Tali cambiamenti epigenetici modificano l’attività di numerosi geni in diverse regioni cerebrali, del canale digerente e del fegato che potrebbero contribuire allo sviluppo della patologie associate con l’abuso e l’alcool dipendenza. Le modifiche epigenetiche non sono permanenti! Sono soltanto un modo in cui i nostri geni imparano dall’ambiente che li circonda. Il percorso è lungo e costante, ma se ci impegniamo quotidianamente per modificare in meglio il nostro stile di vita, e in particolare indirizziamo l’alimentazione verso scelte nutrizionali corrette che prevedano l’assunzione variata di cibi naturali e freschi, possiamo rieducare i geni a riprendere il loro comportamento originario e garantire il benessere del nostro organismo e soprattutto possiamo aiutare le generazioni future a nascere e crescere sane più a lungo!
l’abuso di alcool è collegato ad una over-espressione di miR-212. Secondo altri studi il consumo di alcool è collegato ad un aumento dell’espressione di miR-375 e miR-21 (Avissar et al., 2009)
Conclusioni