Omeostasi Glicemica e DPP4 inibitori (Dipeptidil peptidasi 4)

Una delle principali omeostasi è quella che regola il livello di glucosio nel sangue realizzata da una serie di ormoni tra cui insulina  e glucagone. 

Quando mangiamo, le cellule del sistema digerente secernono incretine, ormoni che comunicano al corpo che il glucosio è disponibile nel sangue. Questi ormoni vanno al pancreas e lo inducono a rilasciare insulina che segnala alle cellule del corpo, come quelle del muscolo o del fegato, di incamerare glucosio e di trattenerlo per un uso successivo. 

Quando i livelli di glucosio scendono, lontano dai pasti, l'ormone glucagone dice alle cellule di rilasciare il glucosio che hanno accumulato. I due effetti complementari di insulina e glucagone sono controllati dal livello di incretine ed assicurano che la concentrazione di glucosio nel sangue rimanga sempre vicino al valore ideale che ne consente il consumo da parte delle cellule che ne hanno bisogno, senza però mai superare un certo livello. Un eccesso di glucosio nel sangue è pericoloso per le proteine del nostro corpo, che, reagendo col glucosio, vengono alterate in modo permanente.

Dipeptidil peptidasi 4 (DPP4)

Dato che gli ormoni controllano momento per momento le funzioni del nostro corpo, i loro segnali devono variare rapidamente quando cambiano le condizioni. Dipeptidil Peptidasi 4 (DPP4) contribuisce a realizzare questa regolazione. 

Si tratta di una proteina legata alla membrana che è formata da due subunità identiche mostrate qui in blu e verde. Ognuna contiene due domini. Il dominio nella parte superiore di ogni subunità interagisce con altre proteine extracellulari, mentre il dominio in basso contiene la triade di amminoacidi del sito attivo. DPP4 si trova sulla superficie delle cellule di tutto il corpo e svolge più ruoli: interagisce con molte proteine ed è essenziale nella segnalazione cellulare e nell'infiammazione e disattiva numerosi ormoni, incluse le incretine, tagliando due amminoacidi (un dipeptide) dalla coda della loro catena proteica. 

Dato che ci sono molte DPP4 in giro, le incretine (come GLP1 e GIP) possono circolare solo per pochi minuti prima di essere disattivate e questo consente di realizzare una comunicazione efficace tra le cellule che producono incretina nell'intestino e i loro bersagli, le cellule che producono insulina e glucagone nel pancreas. 

Tagliare peptidi

DPP4 taglia il legame ammidico degli ormoni bersaglio che hanno prolina o alanina nella posizione n° 2 della catena. La reazione di taglio è realizzata da una triade di amminoacidi simile a quella delle proteasi alla serina come tripsina (mdm 10-2003), chimotripsina ed elastasi. Una serina realizza la reazione di taglio ed è attivata da una istidina e da un acido aspartico. 

Due acidi glutammici aiutano la reazione legandosi all'amminoacido terminale della catena dell'ormone e trattenendolo nella posizione ideale. DPP4 è uno dei pochi enzimi in grado di tagliare una catena proteica vicino ad una prolina, e ci riesce grazie ad una tasca apolare nella quale può alloggiare perfettamente la prolina. La comprensione delle interazioni tra DPP4 e gli ormoni che deve tagliare, ha permesso di sviluppare inibitori per DPP4. 

Substrati di DPP4

DPP4 taglia ormoni peptidici come le incretine, il neuropeptide Y (file PDB 1ron), la chemochina eotaxina (file PDB 1eot), e così consente che questi siano attivi solo quando servono. Tutti questi ormoni hanno una struttura simile, con prolina o alanina nella seconda posizione della catena.

I due ormoni incretina, GLP-1 (glucagon-like peptide-1, file PDB 1d0r) e GIP (glucosio-dipendente insulino-tropic polipeptide, file PDB 2b4n), si sono rivelati di particolare interesse per la cura del diabete di tipo 2.

Nei quattro substrati, i due amminoacidi terminali in basso, in blu e verde, vengono tagliati da DPP4 e rilasciati come dipeptidi. La quinta struttura è l'inibitore exendina-4 (file PDB 1jrj) che non può essere tagliato perchè ha un amminoacido di glicina nella seconda posizione che non viene riconosciuto da DPP4. 

Strategie per curare il diabete di tipo 2

Gli inibitori della DPP-4 sono farmaci che rallentano la degradazione delle incretine, ormoni intestinali che regolano il metabolismo del glucosio. 

Questi farmaci sono usati per il trattamento del diabete di tipo 2, una condizione caratterizzata da iperglicemia e resistenza all'insulina. Gli inibitori della DPP-4 aumentano i livelli di GLP-1 e GIP, che stimolano la secrezione di insulina e inibiscono quella di glucagone, riducendo così la glicemia. 

Alcuni esempi di inibitori della DPP-4 sono: 

• sitagliptin, 
• vildagliptin, 
• saxagliptin, 
• linagliptin 
• alogliptin.

Le persone con il diabete mellito hanno livelli pericolosamente alti di glucosio nel sangue a causa di un basso livello di insulina. 

Una delle strategie di cura consiste nell'inibire DPP4 in modo da consentire alle incretine di agire più a lungo e stimolare la produzione di insulina. 

I ricercatori hanno cercato di ottenere questo risultato in due modi:

1. Con il primo, hanno sviluppato analoghi di GLP-1 e GIP, cioè ormoni che non possono essere rotti da DPP4. Per esempio, il farmaco exenatina è stato sviluppato da exendina-4 (file PDB 1jrj) una molecola simile alle incretine che si trova nel veleno del Mostro di Gila, uno strano sauro dalla coda tozza del nord America. Questa molecola, dato che non viene tagliata da DPP4, può restare nel sangue più a lungo e così stimola la produzione di più insulina e aiuta a diminuire i livelli ematici di glucosio. Dato però che questi analoghi delle incretine sono piccole proteine, devono essere somministrate per iniezione.
2. Con il secondo approccio si usano farmaci che possono essere assunti per bocca per bloccare l'azione di DPP4 per consentire alle nostre incretine naturali di circolare più a lungo nel sangue.

(Inibitori delle DPP4)

Nel 2006 la FDA Food and Drug Administration ha approvato il primo farmaco inibitore di DPP4, la sitagliptina (mostrata nella figura qui a fianco, file PDB 1x70) che è stata subito seguita da molti altri farmaci anti diabete di tipo 2 chiamati collettivamente gliptine.