Interazioni tra metformina e microbiota

Modulazione delle comunità microbiche

Gli studi di metagenomica indicano che la metformina induce alterazioni nella struttura generale e nelle funzioni delle comunità microbiche intestinali, portando a un miglioramento della disbiosi associata al diabete di tipo 2 e successivamente del metabolismo dell'ospite.  

Da notare che l'effetto della metformina sul microbiota intestinale nelle persone con diabete di tipo 2 potrebbe differire a seconda dell'etnia e mostra un'elevata variabilità.  

Ciononostante, è stata stabilita una firma del trattamento con metformina in diverse etnie, con l'arricchimento di due unità tassonomiche operative da Bacteroides e la riduzione dell'abbondanza di un'unità tassonomica operativa da Faecalibacterium.  

Nelle persone sane, la metformina influisce anche sulla composizione del microbiota intestinale, convalidando il concetto che l'interazione tra metformina e microbiota intestinale è indipendente dalla disbiosi indotta dal diabete di tipo 2 o dai livelli ematici prevalenti di glucosio.  

Firma Microbica della Metformina

La firma microbica intestinale dopo il trattamento con metformina è associata a un aumento dei livelli di Escherichia spp. e a una diminuzione dei livelli di Intestini bacter spp. sia nelle persone normoglicemiche sane che in quelle con T2DM (Diabete di Tipo II).  

Metformina e modificazione del Microbiota Orale

Oltre alle sue interazioni con le comunità microbiche intestinali, il trattamento con metformina nei pazienti con diabete di tipo 2 e parodontite è stato associato a cambiamenti nella composizione del microbiota orale.  

Tuttavia, non è chiaro se il microbiota orale sia direttamente preso di mira dalla metformina o dall'influenza dei cambiamenti glicemici sistemici sull'ambiente orale.

Allo stesso modo, alterazioni del microbiota intestinale correlate al trattamento con metformina sono state segnalate in ratti e topi alimentati con una dieta regolare o HFD, nonché in vari modelli animali di obesità e diabete mellito, parallelamente a miglioramenti nella tolleranza al glucosio.

Di interesse, le differenze legate al sesso sono state segnalate per i cambiamenti indotti dalla metformina nella composizione e nella funzione del microbiota intestinale nei topi alimentati con HFD, indicando la rilevanza delle interazioni tra gli ormoni sessuali e il microbiota. È importante sottolineare che i cambiamenti indotti dalla metformina nella diversità del microbiota intestinale sono collegati alla somministrazione orale, ma non intraperitoneale, di metformina nei topi.

I cambiamenti indotti dalla metformina nella diversità del microbiota intestinale dei topi alimentati con HFD (dieta ricca in fibre solubili) sono stati associati a una ridotta invasione del microbiota nello strato di muco, che è un fattore trainante dell'infiammazione di basso grado.

I miglioramenti dei parametri metabolici nei topi alimentati con HFD (dieta ricca in fibre solubili) che hanno ricevuto trapianti di microbiota fecale da donatori trattati con metformina hanno dato supporto all'effetto metabolico benefico complessivo dei cambiamenti indotti dalla metformina nel microbiota intestinale.  

Inoltre, l'esaurimento del microbiota intestinale mediante trattamento antibiotico ha abrogato l'azione ipoglicemizzante della metformina nei topi alimentati con HFD.  

Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato la capacità della metformina di ridurre i livelli di glucosio nei topi alimentati con HFD in trattamento antibiotico, rendendo ancora oggetto di dibattito il contributo del microbiota intestinale all'azione ipoglicemizzante della metformina. 

Metformina e microbiota fecale

La maggior parte delle evidenze cliniche riguardanti l'azione della metformina sul microbiota è stata stabilita dai cambiamenti osservati nel microbiota fecale che riguardano principalmente l'intestino crasso, dove sono state riportate le più alte concentrazioni di metformina.  

Tuttavia, la metformina può anche accumularsi e raggiungere alte concentrazioni nell'intestino tenue, innescando cambiamenti specifici nel microbiota locale del duodeno, del digiuno e dell'ileo nei roditori.  

L'alterazione della composizione del microbiota nell'intestino tenue è accompagnata da modificazioni nell'espressione di geni legati all'assorbimento intestinale del glucosio e degli acidi grassi che contribuiscono agli effetti metabolici della metformina.  

Il ruolo distintivo dei diversi microbioti lungo il tratto gastrointestinale è stato dimostrato da trapianti di microbiota trattati con metformina nell'intestino tenue superiore che hanno portato al ripristino dei meccanismi di rilevamento del glucosio.

Inoltre, l'efficacia ipoglicemizzante di una formulazione a rilascio ritardato di metformina che è stata somministrata all'intestino tenue distale favorisce anche i meccanismi compartimentali basati sull'intestino dell'azione della metformina nell'uomo. 

L'influenza della metformina sulla composizione del microbiota intestinale può derivare da effetti diretti sulla crescita batterica e sui cambiamenti nell'ambiente intestinale.  

Metformina e proteina rigenerante derivata dalle isole 3γ35 

Il trattamento con metformina altera la composizione del microbiota intestinale, che dipende dall'AMPK nell'intestino e probabilmente deriva dalla modulazione dell'espressione di peptidi antimicrobici, tra cui la proteina rigenerante derivata dalle isole 3γ35.

Inoltre, l'accumulo di prove mostra che la metformina migliora la protezione della funzione di barriera della mucosa intestinale aumentando l'abbondanza relativa di Akkermansia muciniphila e il numero di cellule caliciformi, portando all'ispessimento dello strato di muco.  

Metformina ed espressione della proteina Occludina

Inoltre, la metformina promuove anche l'espressione della proteina a giunzione stretta Occludina, che riduce la traslocazione del lipopolisaccaride, l'infiammazione del colon e la permeabilità intestinale disfunzionale.  

Utilizzando modelli di coltura del microbiota intestinale in vitro, è stato dimostrato che la metformina altera direttamente le curve di crescita e i profili compositivi del microbiota intestinale.  

Combinando i dati delle analisi di metatrascrittomica e metaproteomica, è stato riscontrato che le interazioni metformina-microbiota sono associate a cambiamenti nelle attività funzionali del microbiota legate alla modifica di più vie metaboliche, tra cui la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA) e il metabolismo del glucosio (glicolisi, ossidazione aerobica e vie del pentoso fosfato).

L'uso della metformina è stato collegato all'arricchimento dei geni batterici con prodotti coinvolti nel metabolismo dei carboidrati, dei lipidi, degli amminoacidi e dell'azoto, nella resistenza ai farmaci e nella biosintesi dei lipopolisaccaridi.  

Alterando selettivamente il profilo metabolico del microbiota intestinale umano, la metformina fornisce un vantaggio competitivo e promuove specifiche popolazioni batteriche, tra cui l'Escherichia coli e A. muciniphila 

Relazione metformina-microbiota 

Alterazione del metabolismo della Metionina ed aumento della durata della vita 

Studi precedenti hanno dimostrato che la metformina altera la produzione di folati e metionina nel microbiota del nematode C. elegans (utilizzando vermi alimentati con E. coli vivi), portando a un'alterazione del metabolismo della metionina dell'ospite e all'estensione della durata della salute.  

In studi successivi, un approccio di screening ospite-microbiota-farmaco-nutriente ad alto rendimento ha identificato una via di segnalazione batterica che integra i segnali di metformina e nutrienti per alterare la produzione di metaboliti da parte del microbiota. 

 A sostegno delle interazioni metformina-microbiota, uno studio di modellizzazione metabolica del microbiota umano in silico ha mostrato un aumento previsto della capacità di produzione di agmatina da parte di E. coli in pazienti trattati con metformina con T2DM.  

Inoltre, utilizzando metodologie di biologia dei sistemi, un comportamento concorrente del microbiota intestinale prevalente dei pazienti trattati con metformina con diabete di tipo 2 è stato collegato alla loro capacità di utilizzare e produrre SCFA e amminoacidi.  

Allo stesso modo, utilizzando approcci metabolomici globali, il metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata è stato correlato ai cambiamenti nel microbiota intestinale e all'effetto ipoglicemizzante associato alla somministrazione di metformina in individui sani. 

L'interazione tra metformina e metabolismo del microbiota intestinale è stata ulteriormente enfatizzata dalla relazione causale riportata tra la durata a lungo termine della risposta glicemica alla monoterapia con metformina nel diabete di tipo 2 e diverse composizioni del microbiota intestinale caratterizzate da vie metaboliche microbiche uniche.  

Ad esempio, le vie coinvolte nella biosintesi della tiamina potrebbero essere coinvolte nel garantire la durata sostenuta della risposta glicemica alla monoterapia con metformina.  

Metformina e produzione di SCFA

Un'altra interazione ben documentata tra metformina e microbiota intestinale è il passaggio a batteri produttori di SCFA e l'aumento delle concentrazioni fecali di butirrato e propionato nei pazienti con diabete di tipo 2 e obesità.  

Questi metaboliti hanno molti effetti sulla salute dell'intestino stesso: per esempio, mantengono l'integrità della barriera intestinale, influenzano la produzione di muco nel tratto gastrointestinale e proteggono dall'infiammazione intestinale 

Gli SCFA mostrano effetti benefici sul metabolismo del glucosio attraverso molteplici vie, tra cui la stimolazione del rilascio dell'ormone incretinico GLP1 e del peptide YY dalle cellule L enteroendocrine e la modulazione della gluconeogenesi intestinale, che migliora la gestione del glucosio.  

L'uso di metformina è anche associato alla modulazione del pool di acidi biliari diminuendo l'abbondanza di Bacteroides fragilis e la sua attività di idrolasi dei sali biliari.  

Metformina ed aumento dei livelli dell'acido glicoursodesossicolico

Questo effetto è accompagnato da un aumento dei livelli dell'acido glicoursodesossicolico dell'acido biliare, che migliora l'omeostasi del metabolismo del glucosio attraverso l'inibizione della segnalazione del recettore Farnesoide X intestinale tramite un meccanismo indipendente da AMPK che è associato ad un aumento dei livelli di GLP.  

Questi risultati sono coerenti con l'effetto terapeutico delle alterazioni selettive indotte dalla metformina nella composizione microbica intestinale e nel metabolismo sui bersagli dell'ospite, che migliorano il metabolismo dell'ospite. 

La disbiosi è associata a patologie (tra cui il cancro e le malattie cardiovascolari, metaboliche e infiammatorie intestinali).

Pertanto, potrebbero essere sviluppate strategie terapeutiche basate sulla modulazione del microbioma e/o sulla produzione di metaboliti indotta dalla metformina, indipendentemente dall'effetto antidiabetico della metformina.  

Metformina e riduzione dei livelli di produzione di trimetilammina N-ossido

La metformina riduce i livelli circolanti di trimetilammina N-ossido, un co-metabolita microbiota-ospite sintetizzato dalla colina che è associato a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari nei topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di colina.  

Inoltre, il trattamento con metformina è correlato al rimodellamento del microbiota intestinale, con un aumento dell' abbondanza relativa di Bifidobacterium e Akkermansia e una diminuzione dell'abbondanza di cutC (che codifica per una proteina coinvolta nel metabolismo della colina nei batteri).

Metformina e riduzione del declino cognitivo correlato alla disbiosi

Inoltre, la metformina ha mostrato un potenziale come intervento per prevenire il declino cognitivo correlato alla disbiosi causata dall'obesità e dall'invecchiamento nei topi. 

Anche le alterazioni indotte dalla metformina nel microbiota intestinale contribuiscono agli effetti antitumorali della metformina.

La metformina ingerita per via orale, ma non la metformina iniettata per via intraperitoneale, sopprime la crescita tumorale nei topi alimentati con HFD.

Inoltre, i trapianti fecali del microbiota da topi donatori trattati con metformina sono stati sufficienti a ricapitolare la riduzione indotta dalla metformina nella crescita del tumore e sono stati associati a una maggiore abbondanza di batteri produttori di SCFA e a una ridotta espressione di geni con prodotti proteici critici per la regolazione della sintesi del colesterolo nel tumore.  

Inoltre, in un modello murino di cancro del colon-retto indotto da Fusobacterium nucleatum, arricchito nella carcinogenesi colorettale, la metformina riduce le dimensioni del tumore e l'abbondanza di F. nucleatum nel tessuto tumorale.

Metformina e trattamento delle Malattie infiammatorie intestinali

Inoltre, l'uso della metformina nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali ha dimostrato effetti positivi attraverso la sua azione sulle vie infiammatorie, sull'integrità della barriera intestinale e sul microbiota intestinale.  

La metformina ha aumentato l'abbondanza relativa delle specie di Lactobacillus e Akkermansia e ha alleviato la disbiosi intestinale, l'infiammazione del colon e l'interruzione della barriera mucosa indotta dalla colite sperimentale123,144.

I dati disponibili suggeriscono che la metformina e il microbiota intestinale lavorano in sinergia per produrre effetti terapeutici benefici.  

Inoltre, l'aggiunta di modulatori del microbiota intestinale, come probiotici o prebiotici, alla terapia con metformina si traduce in un miglioramento degli esiti del diabete di tipo 2 negli studi sugli animali e sull'uomo.  

Tuttavia, i metaboliti prodotti dal microbiota intestinale possono anche influenzare l'efficacia del trattamento con metformina e contribuire alla variabilità interindividuale in risposta al farmaco.  

Ad esempio, l'analisi metabolomica del plasma di persone trattate con metformina che avevano alti livelli ematici di glucosio e di quelli con bassi livelli ematici di glucosio ha identificato un metabolita microbico, l'imidazolo propionato, come regolatore negativo dell'azione della metformina nell'uomo.  

Il propionato di imidazolo ha ridotto l'effetto ipoglicemizzante acuto della metformina nei topi alimentati con una dieta occidentale inducendo l'inibizione della segnalazione di AMPK nel fegato attraverso un meccanismo p38γ-dipendente.

È interessante notare che l'inibizione di p38γ ha impedito l'effetto inibitorio dell'imidazolo propionato sull'azione acuta della metformina, evidenziando potenziali opportunità terapeutiche nei pazienti con diabete di tipo 2 che non rispondono completamente alla metformina.

Microbiota ed intolleranza alla metformina

Il microbiota intestinale è sempre più riconosciuto come un potenziale mediatore degli effetti avversi gastrointestinali della metformina.  

Gli effetti avversi gastrointestinali prevalenti dopo l'assunzione di metformina sono stati attribuiti ai gas (come CO2 e H2S) prodotti dal microbiota intestinale, apparentemente attraverso la modellizzazione metabolica indotta dalla metformina di Escherichia spp. e A. muciniphila.  

Uno studio che ha confrontato il profilo del microbiota intestinale in pazienti tolleranti e intolleranti alla metformina con diabete di tipo 2 ha stabilito che un cambiamento nella composizione del microbiota intestinale all'introduzione di metformina è responsabile dell'intolleranza al farmaco.  

L'uso di modulatori del microbiota, tra cui l'integrazione di probiotici, prebiotici e simbiotici, potrebbe essere un approccio praticabile per ottenere una migliore tollerabilità della metformina.

Nel complesso, i cambiamenti indotti dalla metformina nei singoli microbioti intestinali e un conseguente cambiamento nella produzione di metaboliti batterici potrebbero contribuire alla sua efficacia terapeutica, ma anche alla sua avversità gastrointestinale effetti nell'host.